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金域大讲堂

第61讲分享:靶向治疗与血浆游离DNA检测在肺癌治疗的临床应用在国际上有何研究进展?

发布时间:[2017-02-10]

图为莫树锦教授


2017210日,应金域检验之邀,香港中文大学莫树锦(Tony Mok)教授莅临“金域大讲堂”做《靶向治疗与血浆游离DNA检测在肺癌治疗的临床应用和国际研究进展》专题讲座。

以下为演讲精要:

 

要点一:针对非小细胞肺癌(NSCLC)中非鳞癌亚类(腺癌和大细胞癌),检测EGFRALK等已知驱动基因突变来指导靶向治疗已经成为临床的标准路径。


EGFR基因为例,最有代表性的研究始于Tony Mok教授的IPASS研究,结果发表于2009年的NEJM上。入组患者为ⅢB/Ⅳ肺腺癌患者,与化疗(卡铂/紫杉醇)相比,EGFR突变阳性患者使用EGFR TKI-吉非替尼治疗的客观缓解率为71.2% 47.3%),中位无进展生存期(PFS)为9.8个月(6.4个月);EGFR突变阴性患者使用吉非替尼治疗的客观缓解率仅为1.1%,化疗组为23.5%。除了IPASS研究,国际上还有7项针对EGFR突变的NSCLC患者用EGFR TKI一线治疗的临床试验,如OPTIMALLUX Lung 3等。这些研究都得到了相似的结论:即EGFR TKI一线治疗EGFR突变阳性的NSCLC患者,都较化疗显著提高了客观缓解率及延长了患者的中位PFS

 

要点二:与肿瘤组织相比,血浆游离DNA检测EGFR基因突变有高敏感性和特异性。


 EGFR基因突变检测已有十年历史,但并不是所有符合需求的NSCLC患者都进行了基因检测。即使在美国,也只覆盖了大概64%NSCLC患者,原因之一是有些患者并没有可用于检测的肿瘤组织,血浆游离DNA则为这些患者带来了曙光。

 

血浆游离DNA主要来自机体正常组织和炎症组织细胞凋亡所释放,肿瘤组织细胞坏死和凋亡也可释放DNA入血液,即循环肿瘤DNActDNA)。研究发现ctDNA是血液中一群异质的游离肿瘤DNA,携带肿瘤特征性的基因变异。

 

现在有多种技术手段可对ctDNA进行EGFR基因分型检测。常用的如基于扩增突变阻滞系统(ARMS),代表性商业化试剂盒为罗氏的Cobas 4800和凯杰的Therscreen;还有微滴数字化PCRBEAMing等基于乳液PCR的技术。无论运用何种技术,最为关键的问题还是与金标准的肿瘤组织检测相比,血液ctDNAEGFR突变检测的敏感性和特异性如何,以及基于血液EGFR突变结果能否指导临床EGFR TKI药物的治疗。

 

 回答是肯定的。以罗氏的Cobas为例,Tony Mok教授的研究结果发表于2015年的Clincal Cancer ResearchCCR)上。与肿瘤组织相比,ctDNA检测EGFR的敏感性为77%,特异性为96%,阳性预测值达93%,阴性预测值为86%,二者总体一致率为88%。血浆EGFR突变阳性的NSCLC患者用厄洛替尼治疗的客观缓解率为74.6%(安慰剂组为19.7%)、中位PFS13.8个月(安慰剂组为5.9个月);肿瘤组织EGFR突变阳性的NSCLC患者用厄洛替尼治疗的客观缓解率为83.7%(安慰剂组为14.6%)中位PFS16.8个月(安慰剂为6.9个月)。除此之外,还有非常多的研究应用不同的技术平台,比较血液ctDNA和肿瘤组织检测EGFR基因突变的一致性,这些研究数据均显示血检EGFR基因突变的特异性在85%以上。

 

值得一提的是,在众多EGFR基因突变当中,T790M是比较特殊的一个。EGFR T790M突变是晚期NSCLC患者经EGFR TKI(如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼)治疗后产生获得性耐药主要机制(约占60%)。Osimertinib为第三代EGFR-TKI药物(阿斯利康),其对EGFR TKI耐药并伴随EGFR T790M阳性的NSCLC患者的客观缓解率高达71%,PFS9.6个月,较T790M阴性组(2.8个月)明显延长。基于这些研究数据,FDA2015年批准Osimertinib用于治疗对EGFR TKI获得性耐药,并且EGFR T790M突变阳性的晚期NSCLC患者,用罗氏Cobas V2检测EGFR T790M作为伴随诊断。

 

虽然现在的研究结果一致认为血浆EGFR T790M检测是敏感的,而且可以作为组织T790M检测的补充,但对于用何种方法来进行血浆EGFR T790M检测还是很值得考量,这一点与其他EGFR常见敏感突变不同。AURA3的临床研究中使用罗氏Cobas对血浆T790M检测的敏感性数据为51%,特异性77%;王洁教授在2014Plos One上的研究显示,应用数字化PCR技术检测ctDNAEGFR T790M突变较ARMS更敏感,且在EGFR TKI治疗后,T790M的发生率较治疗前更高。

 

要点三:血浆游离DNA提供了检测ALK基因激酶结构域区获得性耐药突变的替代方法。

 

 应用免疫组化检测ALK蛋白的表达或应用FISH检测ALK基因重排来指导ALK抑制剂-克唑替尼治疗NSCLC患者是现行标准。ALK基因激酶结构域区突变(常见有L1196M/G1269A/G1202R等)是对ALK抑制剂耐药的主要机制。除了一代ALK抑制剂药物-克唑替尼,还有多种二代ALK抑制剂可用于临床,如CeritinibAlectinib等。研究发现这些ALK抑制剂针对不同的ALK耐药突变表现为抑制活性的差异。因此,能够准确地识别这些ALK耐药突变对临床来说就很重要,在无法获得肿瘤组织的情况下,基于血浆游离DNA的完整基因突变谱就可以做到。

 

要点四:综合驱动基因谱可为肺癌临床提供更多信息。

 

 除了EGFRALK基因,NSCLC中有多个其他重要驱动基因可能成为治疗靶点,并且已经有研究证据的支持。现在NCCNNSCLC的指南中已经建议扩大基因突变检测谱,包括BRAF V600EMET扩增和14外显子的跳跃缺失突变、ROS1重排、RET重排以及HER2扩增和突变。目的是让更多的NSCLC患者可能从现有的靶向治疗药物中受益或有参加临床试验的机会。